总论-药代动力学研究

1、 药物体内药物体内ADME过程过程 自由型药物自由型药物 结合型药物结合型药物组织组织Binding and storage给药部位给药部位 肝等肝等Biotransformation靶器官靶器官Sites of actionAbsorptionDistribution代谢物代谢物MetabolismExcretion循环系统循环系统二、药物体内过程的特性二、药物体内过程的特性（一）吸收（一）吸收 (Absorption)常用给药途径吸收速度顺序依次为：常用给药途径吸收速度顺序依次为：吸入吸入腹腔腹腔舌下含服舌下含服直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤贴剂。皮肤贴剂。口服主要吸收部位在小肠口服

2、主要吸收部位在小肠 首过消除首过消除（first pass elimination）口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的灭活代谢，导致进入体循脏细胞的酶的灭活代谢，导致进入体循环的活性药量减少的现象。环的活性药量减少的现象。 （二）分布（二）分布 (Distribution)影响因素影响因素2、体内屏障、体内屏障（1）血脑屏障）血脑屏障（2）胎盘屏障）胎盘屏障3、其他、其他（3）血眼屏障）血眼屏障1、蛋白结合率、蛋白结合率血浆蛋白AChEP-450（三）代谢（三）代谢 (Metabolism)1、代谢方式、代谢方式相：氧化、还原、水解相：氧化、还原、

3、水解相：结合相：结合2、代谢酶、代谢酶（1）专一性酶）专一性酶（2）非专一性酶）非专一性酶肝药酶（肝药酶（P-450）诱导诱导抑制抑制（四）排泄（四）排泄 (Excretion)药物的排泄途径药物的排泄途径、胆汁排泄、胆汁排泄肝肠循环肝肠循环、乳腺排泄、乳腺排泄、其他、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水汗腺、呼吸、唾液、泪水、肾排泄、肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收第二节第二节 速率过程速率过程 药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。一、时一、时-量曲线量曲线 时间时间代谢排泄相代谢排泄相Cmax潜伏期

4、潜伏期持续期持续期残留期残留期MTCMECTmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)吸收分布相吸收分布相二、药物的消除动力学类型二、药物的消除动力学类型 药物体内过程药物体内过程转运转运转化转化主动转运主动转运被动转运被动转运Michaelis-Menten公式公式（酶反应动力学）（酶反应动力学）Ficks定律定律零级速率零级速率米米-曼速率曼速率一级速率一级速率CkdtdCeKdtdCCKCVdtdCmmax三、药物的消除动力学公式三、药物的消除动力学公式 1 1、一级消除动力学、一级消除动力学2 2、零级消除动力学、零级消除动力学3 3、米、米- -曼动力学曼动力学米米- -曼动力学

5、曼动力学两个限制速率的情形（一）两个限制速率的情形（一） 此时：C Km（零级动力学）（零级动力学）当体内药物浓度极大时当体内药物浓度极大时 四、药物代谢动力学模型四、药物代谢动力学模型 房室模型房室模型 （compartment models） 非房室模型非房室模型 (non- compartmental models) 生理药物代谢动力学模型生理药物代谢动力学模型（phsicological pharmacokinetic model)房室模型房室模型（compartment models）根据药物在体内分布速率的特点对机体进根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室

6、模型有：行抽象进行划分。目前常用房室模型有：1、开放性一室模型 (open one compartment model )2、开放性二室模型 (open two compartment model )3、开放性多室模型 (open multi-compartment model )外周室外周室一室模型与二室模型比较一室模型与二室模型比较One compartment modelTwo compartment model体内体内D0ke中央室中央室D0k12k21k10静注一室模型时静注一室模型时- -量关系曲线量关系曲线积分得：积分得：取对数取对数CttkeeCC0lgCtke/2.303*静

7、注二室模型时静注二室模型时- -量关系曲线量关系曲线经理论推导得：经理论推导得：ttBeAecBlgct消除项消除项分布项分布项A第第3 3章章 药物代谢动力学药物代谢动力学Chapter 3 Pharmacokinetics 药理学药理学供临床专业用供临床专业用药理教研室药理教研室鲁澄宇鲁澄宇药动学参数及其意义药动学参数及其意义 lgCtke/2.303*绝大多数药物在体内按一级速率消除 ttBeAecBlgct消除消除项项分布分布项项A一室模型一室模型二室模型二室模型一级消除动力学药动学参数一级消除动力学药动学参数积分得：积分得：1 1、半衰期半衰期(half-life time，t1/2

8、) 指血浆中指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。药物浓度下降一半所需的时间。 eeeekkttktk693. 02ln2ln21ln2/12/12/1 即：即：ekt693. 02/1 零级速率消除药物的半衰期零级速率消除药物的半衰期积分得：积分得：因此，按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。t1/2的意义的意义1. 反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；程度；2. 一次用药后经过一次用药后经过5个个t1/2后体内药物基本清除后体内药物基本清除干净；干净；3. 按按t1/2的长短常将药物分为的长短常将药物分为5类：类：超

9、短效超短效为为t1/21h，短效短效为为14 h，中效中效为为48 h，长效长效为为824 h，超长效超长效为为24 h；4. 肝肾功能不良者，药物的肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。间隔。 一级消除动力学药动学参数一级消除动力学药动学参数2 2、表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd) 指体内药物均匀分指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位为的体液容积（单位为:L:L或或

10、L/kg)L/kg)。 V Vd d的意义：的意义：反映药物分布到体内各部位的能力；反映药物分布到体内各部位的能力； 反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算；反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算； Vd值与药物分布范围值与药物分布范围药物药物Vd ( L/kg)分布范围分布范围甘露醇甘露醇 0.060.06血液内血液内链霉素链霉素 0.250.25细胞外液细胞外液异烟肼异烟肼 0.670.67全身体液全身体液氯喹氯喹 115115 在部分组织在部分组织 （脏器）中蓄积（脏器）中蓄积Vd用于给药方案设计及调整用于给药方案设计及调整 对于某一具体药物而言，对于某一具体药物而言，Vd为已知

11、常量，而为已知常量，而治疗所需的有效浓度治疗所需的有效浓度（C）也是清楚的，所以可也是清楚的，所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。以据此计算或调整所需治疗剂量。曲线下面积曲线下面积(AUC) 由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积曲线下面积(area under the curve，AUC)，它与药物吸收的总量成正比。 时间时间血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)血浆清除率血浆清除率(CL)(CL) 血浆清除率血浆清除率(plasma clearance，CL) 是肝、肾和其他器官的药物清除率的总是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物和，指单位时间内多

12、少容积血浆的药物被清除干净。被清除干净。deCLVk 生物利用度生物利用度(F)(F)生物利用度生物利用度(bioavailability，F) 是指药是指药物经血管外物经血管外 (extravascular, ev) 给药后能给药后能被吸收进入体循环的百分数。被吸收进入体循环的百分数。 绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度%100tan dardstestAUCAUCFct Css.max Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/20)41211(C 0)814121(C 0)8141211(C 0)161814121(C 0)1618141211(C 0)3

13、21161814121(C 连续给药时的稳态浓度与稳态药量连续给药时的稳态浓度与稳态药量dVCssAss 负荷剂量负荷剂量（loading dose）RAttRAkRAAssRAAsskRAAssk/eee 2/121414. 1/693. 0即：即：给药速率给药速率稳态时：消除速率稳态时：消除速率给药速率给药速率消除速率消除速率 在静脉滴注给药达到稳态时：在静脉滴注给药达到稳态时： 以固定间隔连续分次给药时：以固定间隔连续分次给药时： 负荷剂量负荷剂量= =Ass.max 当给药间隔为当给药间隔为t1/2/2时，负荷剂量时，负荷剂量= =2D0ct(css)max(css)minMEC MTC 首剂给负首剂给负荷剂量荷剂量学习参考学习参考1、药物的消除动力学有哪些类型？、药物的消除动力学有哪些类型？2、试根据米、试根据米 - 曼方程解释按零级动力学消曼方程解释按零级动力学消除的药物在剂量较小时为何转变为一级除的药物在剂量较小时为何转变为一级动力学消除？动力学消除？3、静注一室模型药物时量关系曲线有何特、静注一室模型药物时量关系曲线有何特点？点？